Asociación AELIP

BEHANDLUNG DER LIPODYSTROPHIE*

Prof. David Araújo-Vilar

Die gegenwärtigen Behandlungen beugen den Begleiterkrankungen der Lipodystrophien vor oder lindern sie. Trotzdem gibt es keine Heilung der Lipodystrophie und es gibt keine Behandlung, die das Fettgewebe erneuern könnte.

Diät

1. Die meisten Patienten müssen Diäten mit einer ausgewogenen Zusammensetzung von Makronährstoffen einhalten.

2. Die hyperkalorischen Diäten lindern metabolische Störungen und können für Erwachsene geeignet sein.

3. Diäten mit wenig Fett sollten bei einer durch Hyperchylomikronämie hervorgerufenen akuten Pankreatitis angewandt werden.

4. Bei besonderen Anforderungen an die Ernährung, vor allem bei Babys und Kleinkindern, sollte eine Endokrinologe zu Rate gezogen werden.

5. Die Ölformeln von mittelkettigen Triglyceriden (MKT) können für Energie sorgen und die Triglyceride bei Babys verringern. Eine Überernährung muss vermieden werden

Der Grundstein in der Behandlung von metabolischen Störungen durch Lipodystrophie ist die Ernährung. Die Studien zu speziellen Ernährungsweisen bei Lipodystrophie sind unzureichend und diese Empfehlungen beruhen auf spärlicher Literatur sowie auf klinischer Erfahrung.

Die Patienten mit Lipodystrophie, vor allem bei den generalisierten Ausprägungen, sind durch den Mangel an Leptin meist hyperphagisch. Die hyperkalorischen Diäten bei Heranwachsenden und Erwachsenen reduzieren Triglyceride und Glukose, aber die Ernährungseinschränkung ist eine schwer zu meisternde Herausforderung. Die Beschränkung der Kalorien mit dem Zweck der Kontrolle von metabolischen Komplikationen muss im Einklang stehen mit den Wachstumsanforderungen der Kinder. Überernährung, um ein Normalgewicht zu erreichen, kann Stoffwechselstörungen verschlechtern sowie eine Fettleber begünstigen.

Die Bewertung des Gewichts anhand der Größe und des Body-Maß-Index (BMI) im Vergleich zu Bezugswachstumsdaten ist nicht angemessen, da die Körperzusammensetzung atypisch ist.

Ein geringes Gewicht für die Körperlänge oder den BMI ist solange akzeptabel, wie ein lineares Wachstum beibehalten wird.

Die Ernährung der Patienten sollte 50 % bis 60 % Kohlenhydrate, 20 % bis 30 % Fette und 20 % Proteine enthalten. Einfachzucker sollte begrenzt werden, zu bevorzugen sind komplexe Kohlenhydrate mit einem hohen Ballaststoffgehalt, die gleichmäßig auf Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten verteilt und zusammen mit Eiweißen und Fetten eingenommen werden sollten. Das diätetische Fett sollte vor allem aus einfach ungesättigten cis-Fettsäuren und langkettigen Omega-3-Fettsäuren bestehen. Bei Kindern mit sehr ausgeprägter Hypertriglyceridämie können die auf MCT basierenden Formeln hilfreich sein.

Sportliche Betätigung

1. Patienten mit Lipodystrophie sollten dazu ermuntert werden, Sport zu treiben, solange keine konkreten Gegenanzeigen bestehen.

2. Patienten mit Untertypen der Lipodystrophie, die für Kardiomyopathie (LMNA-, PTRF- und BSCL2-Mutationen) anfällig sind, sollten sich einem Herztest unterziehen, bevor sie mit dem Sport beginnen.

Personen mit Lipodystrophie, die intensiven Sport betreiben, können gewöhnlich ihre Stoffwechselstörungen lindern. Die meisten Patienten müssen dazu ermuntert werden, körperlich aktiv zu sein. Dahingegen sollten Patienten mit Kardiomyopathie anstrengenden Sport vermeiden. Zudem sollten Patienten mit schwerer Hepatosplenomegalie und Patienten mit Berardinelli-Seip-Syndrom, bei denen lytische Knochenschädigungen festgestellt worden sind, keine Kontaktsportarten ausüben.

Metreleptin (rekombinantes humanes Leptin)

1. Bei der allgemeinen Lipodystrophie ist das Metreleptin (zusammen mit der richtigen Ernährung) das bevorzugte Mittel gegen Stoffwechsel- und Hormonstörungen und kann zur Vorbeugung dieser Nebenerkrankungen bei Kindern in Betracht gezogen werden.

2. Das Metrelepin könnte bei hypoleptinämischen Patienten (Leptin <4 ng/mL) mit partieller Lipodystrophie und schweren Stoffwechselstörungen (HbA1c >8% und/oder Triglyceride >500 mg/dL) indiziert sein.

Zurzeit ist das Metreleptin (rekombinantes humanes Methionyl-Leptin) das einzige speziell für Lipodystropie zugelassene Medikament. In den USA ist es als diätetischer Bestandteil bei der Behandlung von metabolischen Komplikationen bei Patienten mit generalisierter Lipodystrophie zugelassen. In Japan ist es sowohl für die generalisierte als auch für die partielle zugelassen. Auch in anderen Teilen der Welt (zum Beispiel in Europa) ist es über Härtefallprogramme erhältlich. Für den ersten Einsatz von Metreleptin gibt es keine Altersgrenze; Kinder von nur sechs Monaten sind bereits wirksam behandelt worden. Die Dosis sollte an die metabolischen Parameter sowie an Gewichtsveränderungen angepasst werden, wobei alle 3 bis 6 Monate eine klinische Auswertung sowie eine Überprüfung der Laborwerte durchgeführt werden sollte.

Nebenwirkungen von Metreleptin: Etwa bei 30 % der Patienten lassen sich Nebenwirkungen beobachten. Die klinisch bedeutsamsten sind Hypoglykämie (bei Patienten, die begleitend Insulin erhalten) und selten auftretende Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem, Nesselausschlag).

Die Aktivität von neutralisierenden Antikörpern in vivo für das Leptin ist bekannt. Die klinischen Implikationen sind weiterhin unklar, es kann aber zum Scheitern der Behandlung oder zur Sepsis kommen. Weitere schwere unerwünschte Ereignisse, die während der Behandlung mit Metreleptin auftreten, hängen wahrscheinlich statt mit dem Arzneimittel mit der zugrundeliegenden Form der Lipodystrophie zusammen. Dazu gehören das T-Zell-Lymphom bei Patienten mit erworbener generalisierter Lipodystrophie, akute Pankreatitis und Verschlechterung der Leber- und Nierenkrankheit.

Zusätzliche Behandlungen für spezifische Begleiterkrankungen

Diabetes

1. Metformin ist ein Hauptwirkstoff bei Diabetes und Insulinresistenz.

2. Insulin ist wirksam bei Hyperglykämie. Bei einigen Patienten können konzentrierte Präparate und hohe Dosen notwendig sein.

3. Thiazolidindione können metabolische Komplikationen bei partieller Lipodystophie verbessern, bei generalisierter Lipodystophie sollten sie aber mit Vorsicht angewandt werden.

Von den hyperglykämierenden oralen Substanzen wird Metformin am häufigsten angewandt. Bei Patienten mit partieller Lypodistrophie verbessern die Thiazolidindione den HbA1c-Wert, die Triglyceride, das Lebervolumen und die Steatose, können aber den lokalen Fettüberschuss vergrößern. Bei Patienten mit hohem Insulinbedarf sollte konzentriertes Insulin in Betracht gezogen werden. Die Pharmakokinetik des Insulin Glargin und des Insulin Degludec kann sich verändern, wenn es in lipoatrophe Bereiche injiziert wird, da für dessen Langzeitwirkung subkutanes Fett notwendig ist. Eventuell muss Patienten mit generalisierter Lypodistrophie aufgrund von fehlendem subkutanem Fett das Insulin intramuskulär (i.m.) verabreicht werden. Es wurden bereits andere hyperglykämierende Substanzen bei Lipodystrophie eingesetzt, aber deren Wirksamkeit wurde nicht umfassend untersucht.

Dyslipidämie

1. Statine sollten begleitend zu einer Veränderung der Lebensweise verwendet werden. (Dabei sollten das Alter, der reproduktive Status sowie die Widerstandsfähigkeit berücksichtigt werden.).

2. Fibrate und/oder langkettige Omega-3-Fettsäuren sollten bei Triglyceriden > 500 mg/dl eingesetzt werden und können bei Triglyceriden > 200 mg / dL in Erwägung gezogen werden.

Die Lipide sollten nach den Richtlinien der USA und Europas für die Allgemeinbevölkerung gehandhabt werden, wobei Statine die wichtigste Therapieform darstellen. Statine und Fibrate sollten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko für Myopathie erhöhen, vor allem wenn Myositis oder Muskeldystrophie vorliegt. Da das kardiovaskuläre Risiko bei lypodistrophischen Syndromen unabhängig von anderen Risikofaktoren erhöht sein kann, können Ärzte bei Patienten ohne Diabetes die Anwendung strikterer Lipidziele erwägen (z.B. LDL-Cholesterin <100mg/dL, NON-HDL-Cholesterin <140mg/dL, Triglyceride <200 mg/dL). Neben der Diät haben Fibrate und langkettige Omega-3-Fettsäuren einen breiten klinischen Einsatz, um akute Komplikationen bei schwerer Hypertriglyceridämie zu vermeiden, sie wurden aber nicht offiziell geprüft. Die Plasmapherese wurde bei extremer Hypertriglyceridämie eingesetzt, dies muss jedoch häufig wiederholt werden. Zusätzliche hypolipidämische Arzneimittel bei Patienten mit Lipodystrophie wurden nicht erprobt, aber zurzeit wird eine klinische Studie in Phase II-III für Hypertriglyceridämie bei familiärer partieller Lypodistrophie durchgeführt.

Arterielle Hypertension

1. Hemmstoffe des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE-Hemmer) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) sind vorrangige Behandlungsweisen bei Diabetes-Patienten mit Hypertension.

Hepatopathie

Cholsäure hat die Fettleber bei Patienten mit familiärer partieller Lipodystrophie bei einer mit Placebo kontrollierten gekreuzten Doppelblindstudie nicht abgebaut. Bei der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), die nicht im Zusammenhang mit der Lipodystrophie steht, sind Diät und Sport die wichtigsten Behandlungsansätze, Im Rahmen der pharmakologischen Behandlungen waren Vitamin E (bei Kindern und Erwachsenen) und Pioglitazon (bei Erwachsenen) bei hepatischer Histopathologie am wirksamsten. Jedoch wurden diese Behandlungen nicht an Patienten mit Lipodystrophie erprobt und sind nicht für NASH zugelassen.

Kosmetische Behandlung

1. Bei Patienten mit Lipodystrophie kann es zu Angst- und Beklemmungszuständen kommen, sie sollten dann zu Experten für seelische Gesundheit und/oder plastischen Chirurgen überwiesen werden.

Die Veränderungen im körperlichen Erscheinungsbild der Lypodistrophie können Beklemmungen und körperliches Unbehagen auslösen (z.B. durch fehlende Fettpolster an den Füßen oder am Gesäß.). Die Daten zur ästhetischen Chirurgie sind begrenzt. Für die Gesichtsliposkulptur können Eigenfett (bei der partiellen erworbenen Lypodistrophie) oder künstliche Hautfiller verwendet werden. Der Fettüberschuss im Gesicht, am Hals oder an der Vulva kann chirurgisch reduziert oder durch Fettabsaugung vermindert werden. Manchen Frauen kann zu Brustimplantaten geraten werden. Die Acanthosis nigricans verbessert sich durch eine erfolgreiche Behandlung gegen Insulinresistenz.

Verhütung, Hormonersatztherapie und Schwangerschaft

1. Orale Östrogene sind kontraindiziert.

2. Wenn verhütet werden soll, sollte statt auf hormonelle Verhütungsmittel auf solche zurückgegriffen werden, die auf Progestinen basieren.

3. Wenn man ein Substitut für Östrogene sucht, sollten transdermale Östrogene verwendet werden.

4. Schwangere Patientinnen sollten vorgeburtlich von einer Fachärztin/einem Facharzt für Geburtsheilkunde betreut werden, der Erfahrung im Umgang mit Diabetes hat sowie von einem in Bezug auf Lypodistrophie erfahrenen Arzt.

5. Wenn eine Patientin schwanger wird, während sie Metreleptin einnimmt, können Ärzte in Betracht ziehen, die Medikation fortzusetzen, wenn die Absetzung für die Mutter und den Fötus schädlich sein könnte und die Patientin darüber in Kenntnis ist, dass die Auswirkungen von Metreleptin in der Schwangerschaft unbekannt sind (FDA-Kategorie C) und sie die Einnahme fortsetzen möchte.

Orale Östrogene sind bei Lipodystrophien wegen des Risikos von schwerer Hypertriglyceridämie und akuter Pankreatitis kontraindiziert. Die transdermischen Östrogene können sicherer sein, da sie einen geringeren Einfluss auf die Leber haben. Es gibt klinische Erfahrung im sicheren Gebrauch von oralen Progestogenen und intrauterinen Vorrichtungen, die Progestine enthalten.

Bei den angeborenen Formen sollten spezialisierte Ärzte eine angemessene genetische Beratung durchführen, wobei die Feststellung des Trägerstatus im Falle einer Schwangerschaft und eine Präimplantationsdiagnostik erwogen werden sollte.

Bei lipodystrophischen Patienten mit extremer Insulinzresistenz kann die Verschlechterung der Insulinresistenz während der Schwangerschaft die Überwachung der Diabetes erschweren und dementsprechend zu Risiken für den Fötus führen. Zudem wurde die Absetzung des Metreleptins mit reaktiver Hypertriglyceridämie in Verbindung gebracht, wodurch die Patientinnen ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis haben, was sowohl für die Mutter als auch für den Fötus eine Gefahr darstellt.

Chirurgie

Die bariatrische Chirurgie (Chirurgie zur Gewichtsreduktion bei Fettleibigkeit) könnte angezeigt sein, um Nebenerkrankungen bei Patienten mit partieller familiärer Lypodistrophie zu mäßigen, auch wenn die Zahl der Studien gering ist.

(*): Übersetzt und bearbeitet auf der Grundlage von: RJ Brown, D Araújo-Vilar, PT Cheung, D Dunger, A Garg, M Jack, L Mungai, EA Oral, N Patni, K Rother, J von Schnurbein, E Sorkina, T Stanley, C Vigouroux, M Wabitsch, R Williams, T Yorifuji. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Dec;101(12):4500-4511

Dieses Handbuch wird unterstützt von den folgenden wissenschaftlichen Vereinigungen: 1. Pediatric Endocrine Society, 2. American Diabetes Association, 3. American Association of Clinical Endocrinologists, 4. Endocrine Society, 5. Japanese Society for Pediatric Endocrinology, 6. Australasian Pediatric Endocrine Group, 7. European Society for Pediatric Endocrinology, 8. Asia Pacific Pediatric Endocrine Society, 9. African Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, 10. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes.